刘文玲  北京大学人民医院 自1995年世界卫生组织（WHO）/国际心脏病学会联合会（ISFC）心肌病分类出台以来，心肌病的相关研究取得了显著进展，特别是心肌病分子遗传学领域取得了突破性进展，一些心肌病的病因已经明确，并发现了新的心肌病类型。2006年美国心脏病协会（AHA）发表了“现代心肌病定义和分类”，今年伊始欧洲心脏病学学会(ESC)发表了“心肌病分类共识”，ESC的分类与AHA的分类有很大不同。

■心肌病分子机制研究的突破性进展

心肌病领域最大进展为心脏病分子生物学的突破。近年来研究发现，1/3左右的扩张型心肌病为家族遗传性疾病，常伴有骨骼肌和神经肌肉病变。家族性扩张型心肌病（无论是常染色体遗传还是X连锁遗传）基因缺陷为编码蛋白的基因突变如营养障碍基因、糖蛋白、肌聚多糖和destroglycans。由于所有细胞骨架蛋白均与肌肉收缩力的传递有关，因此，家族性扩张型心肌病被认为是一种细胞骨架疾病。已经证明肥厚型心肌病是一种常染色体显性遗传的家族遗传性疾病，为肌力产生障碍的原发性肌原纤维疾病，由于编码收缩蛋白的基因缺陷所致如β肌球蛋白重链基因、肌球蛋白连接蛋白C、atropomyosin和肌钙蛋白T、肌钙蛋白I。异常蛋白造成舒张期肌丝的松弛受损。

致心律失常性右室心肌病（ARVC），一种常染色体显性或隐性疾病，为细胞链接性疾病，即确保心肌细胞间机械性连接的桥粒蛋白发生异常。已经发现编码桥粒斑蛋白、盘状球蛋白、plakophilin、桥粒核心糖蛋白和桥粒糖蛋白的基因突变。右心室的变薄、扩张为桥粒断裂、细胞损伤和纤维脂肪组织替代的结果。

长QT综合征和短QT综合征为钾通道病，Brugada综合征和Lenegre病为钠通道病(SNC5A)。儿茶酚胺依赖性室性心动过速为肉桂碱受体突变， 肉桂碱受体控制自肌浆网中的释放。除Lenegre病为累及特殊传导系统的心肌病外，所有这些综合征心脏结构均正常，易发生细胞膜电不稳定。这种改变仅表现在心电图上：分别表现为QT间期延长或缩短、ST 段抬高或劳力诱发的室性心动过速。分子水平的病理基质为编码氨基酸的核酸序列发生了突变，简单的错义突变也会导致蛋白质的改变。

心肌病可以仅表现为电紊乱而无结构异常，纳入了这一概念，这类原发性电紊乱性疾病都应归属为心肌病的范畴，这样我们就可以更多地通过心电图而不是超声心动图和心脏核磁来诊断心肌病。因此，原发性遗传性心肌病可以分为两类：①结构异常性心肌病 （扩张型、肥厚型、限制型和致心律失常性）， 即细胞骨架、肌节、细胞链接病变的心肌病；②无结构异常的心肌病 （短QT和长 QT综合征、Brugada综合征和儿茶酚胺依赖性室性心动过速）， 即通道病。

关于炎症性心肌病，应用原位杂交和多聚酶链反应（PCR）证明肠病毒和腺病毒均是亲心脏病毒。肠病毒性心肌炎导致的扩张型心肌病，分子机制为病毒蛋白酶2A对营养障碍基因复合物的溶解作用导致的后果。

■1995年WHO/ISFC心肌病的定义和分类的不足

1995年WHO/ISFC心肌病的定义和分类将当时新发现的心肌病即ARVC和限制性心肌病等心肌病纳入了其中，但致密化不良性心肌病被分到未分类型心肌病中。1995年分类中继发性心肌病即特异性心肌病的概念过于宽泛，以至于将慢性缺血性、瓣膜性和高血压病均纳入其中。随着病因学的研究进展，原来一些“病因不明的心肌疾病”成为“伴有心脏功能障碍的心肌疾病”。心脏功能障碍包括心脏机械性障碍和心电障碍，随着心脏病分子生物学的进展，原发性电紊乱性疾病应该有所归属。

心肌疾病界定为具有心功能障碍，这就扩展了心肌病的概念。传统上，心肌细胞的功能异常指收缩功能异常，如扩张型心肌病伴有泵功能衰竭，而肥厚型心肌病甚至收缩功能增强，限制型心肌病伴有舒张期松弛受损。而且，心肌功能异常可以是单纯电异常，可以有结构异常如心肌炎和ARVC，也可以无结构异常，如离子通道病无任何收缩功能的损害。

■2006年AHA对心肌病定义和分类的拓展

2006年AHA根据上述新观念出台了新的心肌病定义和分类（图1）。如果心脏功能异常可以是机械性的也可以是电的，那么心肌病不必一定要存在心脏扩张或肥厚。其病因可以为遗传性和获得性。因此，2006年AHA新的定义为“心肌病为一组临床表现为多种多样的心肌疾病，具有结构异常和(或)电异常，由各种原因通常是遗传原因造成，常表现为心室异常肥厚或扩张，但也可以正常”。此分类仍然沿用了原发性和继发性的分类，原发性心肌病指“仅限于心肌或主要累及心肌的疾病”，继发性心肌病指“心肌病变是全身性疾病的一部分（多器官受损）”。原发性心肌病分为三种类型（遗传性、获得性和混合性），将心脏结构正常的原发性电紊乱（离子通道病）和Lenegre病也归入心肌病。摒弃了未分类型心肌病。将心肌病分为家族性/遗传性和非家族性/非遗传性心肌病，有利于筛查基因突变和分析。因此，心肌病的概念中纳入了一大类遗传性心肌病，不仅包括了先前发现的有明显形态学异常的心脏病，还包括了新近发现的表现为原发性心律失常，而无结构改变的疾病。而在此之前，这类疾病一般划分在心律失常的范畴。不断有证据表明，这些“原发性电紊乱”心肌病常常与“传统的结构性”心肌病交错在一起。AHA 工作组建议，除了心肌病的临床表型分类外，按照这种分类方法涵盖了那些遗传缺陷性心肌病包括编码肌小节、细胞骨架、桥粒或离子通道蛋白的基因突变的疾病。

■2008 ESC 共识的局限性

ESC工作组就1995年WHO/ISFC 的心肌病分类的修订发表了相关声明（图2）。在该定义中，明确宣布心肌病为非冠状动脉疾病、高血压、瓣膜病和先天性心脏缺陷导致的心肌结构和功能异常的心肌疾病。

该共识接受并重申AHA 将心肌病分为家族性/遗传性心肌病和非家族性/非遗传性的分类，摒弃传统的原发性和继发性（特异性）心肌病的分类，因为这种分类可能造成一些误解，错误地认为原发性就是自发性、继发性就是已知病因的心肌病，否认单纯电紊乱为心肌病，从而将离子通道病和传导系统疾病排除在心肌病范畴之外。基本上按照形态功能表现分为五种类型心肌病（肥厚型、扩张型、致心律失常性、限制型和未分类型），包括家族性或非家族性，无论是否单纯表现为心脏受累。这种分类无疑是将复杂病情难题简单化，但是，不能完全回答临床上出现的问题。当去掉特异性心肌病后如缺血、高血压和瓣膜病后，这些疾病的归属应该受到关注。 由于AHA在2006年的分类中首先去掉了特异性心肌病，但心肌炎却划分到心肌病的范围内，这不能令人信服。AHA声明摒弃了未分类心肌病，然而， ESC 声明仍然认为有些类型如致密化不全和Tako Tsubo 心肌病应该有一席之地。ESC将只有结构异常者归类为心肌病，未考虑疾病表型的自然病程中一种疾病可能发展为另一种疾病，如有研究者发现Brugada综合征可能是致心律失常性右室心肌病（ARVC）的早期表现。将电紊乱性疾病排除在心肌病的范畴，有悖心肌病概念中的“功能异常”。

■结论

AHA 和 ESC的声明对心肌病均有很大贡献，使这一复杂领域更加明朗。由离子通道病导致的电紊乱性心肌病仍然受到很大的关注。由于理论上电紊乱可能从心室扩展到心房，家族性心房颤动可能也应属于遗传性心肌病的范围。临床上，疾病表型十分复杂，这种分类可能造成疾病之间的重叠。根据基因学和蛋白组学心血管方面的突破性进展，世界各地专家认为，必须修订1995 WHO/ISFC的分类以达成共识 。