“谁说一胖毁所有，胖子活得更长久。”这就是科研圈里有名的“肥胖悖论”，意为有悖于原来的肥胖结论，肥胖未必缩短患者的预期存活时间，甚至在一些情况下可能反而产生“益处”。
“肥胖饽论”可从1999年说起，当时美国密西西比大学医学中心研究人员Schmidt及其同事在处理数据时意外发现，与正常体重相比，超重和肥胖的肾衰患者行血液透析的生存优势更明显，这种现象被描述为“肥胖-生存悖论”[1]。
此后的十多年间，科研界涌现出大量的研究证实，不仅是肾衰患者，心血管疾病（CVD）也存在“肥胖者生存时间更长”的研究结论[2]。
因此，尽管有悖于常识，但由于海量确凿研究证据的支持，这种理论一直在学术界屹立不倒。胖子们也因此刷足了存在感，胖得更为心安理得。
近期，德国柏林Charité大学医学院的研究者发表在《欧洲心脏杂志》上的一篇研究[3]结果似乎又再次验证了这一现象的存在。
这项分析使用的ORIGION（Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention）研究的结果。ORIGION是一项国际多中心、随机、对照临床研究，共纳入12 521例受试者（平均年龄63.5岁，35%为女性）。患者被随机分配接受胰岛素（每天注射一次的长效胰岛素）和标准治疗，采用2x2析因设计，同时探讨使用基础胰岛素早期控制血糖和使用口服n-3多不饱和脂肪酸是否能减少糖尿病前期和2型糖尿病患者发生心血管病变的危险性。随访时间6.2年。
研究者在试验开始前记录患者的体重和身高，之后第二个月和每年的随访时持续记录体重。主要终点为CVD死亡、非致死性心肌梗塞或非致死性卒中的复合终点，以及全因死亡、总心肌梗塞和总卒中的发生。该项分析的目的是分析患者体重和体重变化与CVD死亡之间的关系。
结果显示，在随访期内，共发生了1910例死亡，其中1153例是CVD相关。按BMI分组，所有受试者中，比例最高的是超重组（25~29.9 kg/m2，40.3%），其次是轻度肥胖（30~34.9 kg/m2，28.8%），BMI在正常范围（22~24.9 kg/m2）内的为12.5%（图1）。
图1. 患者BMI比例分布（BMI 22~24.9 kg/m2被视为正常范围）
在调整相关影响因素后，与BMI正常组相比，超重和轻度肥胖组全因死亡率、心血管疾病死亡率和主要复合终点发生率都明显降低，反之，BMI较低组（<22 kg/m2）死亡率升高（图2）。而即使是中至重度肥胖，与更高的死亡率也是无关的。
图2. 调整风险后，与对照组相比，超重和轻中度肥胖患者的全因死亡率、心血管死亡率和主要复合终点的风险显著降低
分析显示，超重和轻度肥胖患者的全因死亡风险分别下降20%和18%（P＜0.01），心血管疾病死亡风险均下降21%（P＜0.05），BMI较低的患者全因死亡风险和心血管死亡风险则分别增加了28%和34%！
此外，分析还显示，与体重未增加的患者相比，持续体重增加与评估的任何结果的风险增加都没有关系；与体重未减少的患者相比，体重持续减少与全因死亡率和心血管疾病死亡率更高相关，风险分别增加了32%和18%。
该项研究表明，对于CVD风险较高的T2DM和糖尿病前期患者，超重和轻度肥胖与更低的死亡风险CVD死亡风险有关，同时，患病后持续的体重降低也可能增加死亡风险。
然而，“肥胖悖论”现象真的存在吗？
1. 胖子活得久，不过是发现得早！
与之形成鲜明对比的是，很多的研究者认为，“肥胖悖论”是不存在的。
美国西北大学开展的一项新研究[4]显示，肥胖患者心血管发病率和死亡率显著增加，而且寿命更短。该项试验从1964年随访至2015年，并囊括了美国10个大型前瞻性队列研究。结果发表在JAMA心脏病学杂志上。
西北大学费恩伯格医学院心脏病专家Sadiya Khan博士指出，之前有的研究证明肥胖悖论成立时，仅关注了在确诊后肥胖患者与正常体重人群的生存差异，并没有对比二者的总体生存情况。
“肥胖悖论”之所以存在，是因为胖子发病早，所以生存时间更长了！
Khan博士表示，“在临床工作中，总会有一些肥胖患者问我，‘那么多的研究显示我会活得更久，为啥让我减肥’，考虑到肥胖患者CVD和非CVD的发生风险显著增加，我认为肥胖悖论给患者带来了大量的困惑和潜在的损害！”
Khan博士注意到一个汇总了来自美国近70年大量队列研究的个人数据，又称心血管疾病终生风险汇集项目[5]，并在其中选取了10项前瞻性队列研究，共190 672例受试者。
这些队列研究的基线数据均无心血管疾病参与者，研究者客观测量了受试者的身高和体重以准确评估BMI，且在随访期间统计心血管疾病事件如冠心病、卒中、心衰和CVD死亡以及非CVD事件引起的死亡。
分析后发现，与之前的研究结果相同，肥胖会显著增加心血管疾病风险。其中肥胖男性CVD风险比正常体重男性高67％，而肥胖女性的可能性比正常体重女性高85％（图3）。
图3. 中年人群心血管疾病的发病率和死亡率
在研究过程中，Khan博士的确观察到了所谓的“肥胖悖论”现象存在。他发现，体重较重的个体在诊断心血管疾病后的平均生存时间更长。
但在对心血管疾病发病前的人群长期随访后Khan博士发现，总体而言，肥胖人群的总生存期并没有增加。相反，相比于正常体重人群，肥胖患者的总生存期显著缩短，其中肥胖男性缩短了近2年，极度肥胖男性缩短了6年；肥胖女性缩短了3.4年，极度肥胖女性缩短了6年（图4）。
图4. 中年人群总生存期
之所以人们会观察到肥胖悖论的现象，是因为相比于正常人，肥胖的人群更倾向于在更早期的时候被诊断出心血管疾病！
肥胖人群身体素质可能更差，一旦心血管系统出现轻微障碍，便可产生较为强烈的反应，这迫使他们更早前往医院就诊。
与之相反，正常体重的人对CVD早期进展的反应可能并没有那么强烈。而当他们出现明显症状时，一般CVD都是较为严重时。
因此，才会有我们所观察到的“肥胖悖论”。
换而言之，肥胖患者可能不过是承受了更长久的痛苦。而只有健康的体重才会使你活得更久，同时也更能让你享受健康的生活。
2. 更为有力的反驳！
哈佛大学T.H. Chan公共卫生学院和剑桥大学发表在《柳叶刀》杂志上的一项大规模国际合作研究[6]同样对“肥胖悖论”进行了有力反驳。
该项研究表明，与正常体重相比，超重或肥胖可引起更高的过早死亡风险。该文共同第一作者、哈佛大学Chan公共卫生学院营养系研究科学家Shilpa Bhupathiraju指出，这项国际合作是非常严谨的工作，旨在解决关于BMI和死亡率的争论。
为了提供更明确的证据证明“超重与过早死亡之间的关联”，研究人员在2013年协力创建了Global BMI Mortality Collaboration，其中涉及来自全球300多个机构的500多名调查人员。
在这项新的研究中，研究人员研究了来自239项大型研究的10 625 411例受试者的数据，这些大型研究是在1970~2015年间在32个国家开展的。在这些研究中记录到了160万人死亡，其中受试者被随访了平均13.7年。
通过初步分析解决吸烟和已存在疾病所引起的潜在偏差，研究人员排除了目前或以前吸烟的受试者、那些在研究开始时患有慢性疾病的受试者、在第一个五年随访过程中死亡的受试者。研究者分析了BMI的受试者小组包括400万例成年人。
结果表明，BMI为22.5~25 kg/m2（被认为是一个健康的体重范围）的受试者，在随访的时间内具有最低的死亡率风险。在整个超重范围内死亡的风险显著增加：
BMI为25~27.5 kg/m2的人具有7%的高风险死亡率；
BMI为27.5~30 kg/m2的人具有20%的更高风险；
BMI为30.0~35.0 kg/m2的人具有45%的较高风险；
BMI为35.0~40.0 kg/m2的人具有94%的更高风险；
BMI为40.0~60.0 kg/m2可使风险增加几乎三倍。
超过25 kg/m2每增加5个单位的体重指数，过早死亡的风险则增加约31%。
体重不足的受试者也有较高的死亡风险。
研究发现，在25 kg/m2以上BMI每增加一个单位，心血管疾病死亡的风险相应增加49%，呼吸系统疾病死亡率相应增加38%，癌症死亡相应增加19%。研究人员还发现，体重超重的危害，年轻人大于老年人，男性大于女性。
“肥胖健康论”背后的可能原因
科学家们也尝试解释“肥胖悖论”：
一些科学家认为，肥胖对患者包括CVD患者有一定的好处，原因应该是多方面的：
可能是因为肥胖患者具有更多的脂肪储备以对抗在健康状况不佳而减重时的情况。一旦患者需要消耗蛋白质来源的能量和出现恶病质时，肥胖患者更“扛”得住。
一定程度上，肥胖患者的热量储备较大，这有助于平衡饮食限制带来的不良后果，使得他们体重减轻相对不明显，寿命因此而延长。
相比正常体重的人，超重带来的问题（高血压、糖尿病）会让超重者及早面对和治疗，从而提高自己的健康水平。
总的来说，关于“肥胖悖论”目前尚未获得统一结论。这些理论还需进一步的探索和证明，并且人和人是不同的，需要考虑可能致病或致死的危险因素，BMI只是评估未来风险的诸多措施之一。
此外，需要重视的，即使忽略有些研究的局限性，把研究结果当作“肥胖健康论”证明也是不明智的，这种观点可能更有害。
▼参考文献
1. Schmidt， D.S. and A.K. Salahudeen， Obesity-survival paradox-still a controversy? Semin Dial， 2007. 20(6): p. 486-92.
2. Hainer， V. and I. Aldhoon-Hainerova， Obesity paradox does exist. Diabetes Care， 2013. 36 Suppl 2: p. S276-81.
3. Wolfram Doehner， et al. Obesity and weight loss are inversely related to mortality and cardiovascular outcome in prediabetes and type 2 diabetes: data from the ORIGIN trial. European Heart Journal (2020) 0， 1–10. doi:10.1093/eurheartj/ehaa293.
4. Khan， S.S.， et al.， Association of Body Mass Index With Lifetime Risk of Cardiovascular Disease and Compression of Morbidity. JAMA Cardiol， 2018.
5. Wilkins， J.T.， et al.， Data Resource Profile: The Cardiovascular Disease Lifetime Risk Pooling Project. Int J Epidemiol， 2015. 44(5): p. 1557-64.
6. The Global BMI Mortality Collaboration，Body-mass index and all-cause mortality: individual-participant-data meta-analysis of 239 prospective studies in four continents，lancet，Published Online: 13 July 2016 DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(16)30175-
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