前情提要

　　日本Sendai Tohoku大学的Eikan Mishima及其研究团队发表在Hypertension Research上的一项研究评估了2008~2019年间接受治疗的恶性高血压患者的靶器官损害特征、短期临床病程以及脑、眼和肾之间的组织间关系。发现急性高血压的靶器官损害会在重要器官中同时发生，并进一步提示恶性高血压中发现的可逆性脑病综合征（RES）、浆液性视网膜脱离（SRD）和蛋白尿具有潜在类似病理生理学。

 

　　讨论

　　RES、SRD和蛋白尿的平行改善（parallel improvement）高度提示这三种症状之间存在共同的病理生理学。从机理上讲，小动脉压力调节中断后，由于毛细血管过度灌注导致的毛细血管渗漏被认为是这些症状的常见病理生理学表现（图1）。在大脑中，大脑自动调节，通过调节血管阻力维持足够的组织灌注。然而，过度高血压伴肾素-血管紧张素系统活化不当可损害脑循环内皮功能障碍的自动调节。这些事件导致毛细血管过度灌注，随后液体和蛋白质外渗到脑实质，形成血管源性水肿，检测为RES。类似的病理生理学可归因于恶性高血压中发现的蛋白尿和SRD。

　　过度高血压超过肾小动脉的自动调节范围，会导致肾小球毛细血管过度滤过，并导致大量蛋白尿，这反映了肾小球毛细血管的渗漏。过度高血压也会导致绒毛膜毛细血管的毛细血管渗漏，导致浆液性渗出和随后的SRD。由于脉络膜循环中高血流量和低压力调节能力的特点，脉络膜动脉容易受到血压升高的影响。因此，RES、SRD和蛋白尿中的类似病理生理学，分别反映了脑、眼和肾中的毛细血管渗漏，可能是并发并发症的原因（图1）。

　　与此情景相一致，研究者先前报告了一例恶性高血压病例，其中眼部症状、脑部RES发现和蛋白尿水平在平行时间内（in a parallel time course）得到改善。在目前的结果中，基线血压与RES和SRD的并发症无关。由于过度高血压超过自动调节阈值被认为是导致这些症状的必要因素，因此高于阈值的血压水平差异可能不会产生显著影响。然而，它可能会影响症状的严重程度。

图1

       恶性高血压患者大脑、眼睛和肾脏并发类似器官损伤。在恶性高血压中，严重的高血压超过小动脉的自动调节范围会导致毛细血管压力超负荷，从而导致毛细血管渗漏。大脑、眼睛和肾脏的毛细血管渗漏分别导致高血压可逆性脑病综合征（高血压性RES）、浆液性视网膜脱离（SRD）和大量蛋白尿。抗高血压治疗可改善毛细血管渗漏，从而解决相关症状。

　　据报道，可逆性后部脑病综合征（posterior reversible encephalopathy syndrome， PRES）最初主要发生在顶枕区。脑干型被称为非典型型或PRES的中心变异（central variant）。然而，目前的研究表明，脑干型受累是与严重高血压相关的RES的主要形式，孤立的皮质型受累较少。先前的研究也报道了脑干型PRES患者与未控制的高血压相关。因此，当病因为恶性高血压时，研究者提出“高血压可逆性脑病综合征”（高血压RES）而非PRES。研究还发现，高血压RES通常无症状，没有头痛或神经功能缺陷。因此，在考虑RES的临床表现和病理生理学时，需要将高血压RES与其他病因（如药物和自身免疫性疾病）相关的PRES区分开来。尽管有报道称脑血管痉挛是PRES的原因，但只有一例患者出现了血管痉挛，这表明与可逆性脑血管收缩综合征不同，血管痉挛与高血压RES的机制关系不大。

　　除了高灌注，恶性高血压靶器官损伤的病理生理学中还结合了缺血。在恶性高血压患者的肾脏中，肾小球缺血有助于降低肾小球滤过率和进一步激活肾素-血管紧张素系统。另一方面，肾小球内皮功能障碍的高灌注通过毛细血管渗漏导致大量蛋白尿。关于恶性高血压中SRD的病理生理学报告一直存在争议。一些报告声称与高血压相关的SRD是由于脉络膜缺血性水肿，而另一些报告则声称是高灌注诱发毛细血管渗漏的理论。在该项研究的病例中，激光散斑血流图显示未治疗期脉络膜血流量增加。同样，Saito等人报告急性期高血压脉络膜病患者的脉络膜血流量增加。因此，考虑到这些发现以及RES和蛋白尿的类似病理生理学，来自高灌注而非缺血性水肿的毛细血管渗漏可能在SRD的发病机制中起作用。通过控制血压来解决毛细血管渗漏，可迅速改善SRD，减少蛋白尿，缓解RES，支持该理论。

　　恶性高血压的肾脏损害包括不可逆的肾小球硬化和肾小球缺血，但仍具有可逆性。通过抗高血压治疗改善肾小球缺血将有助于低基线eGFR组中eGFR的增加，这将比高eGFR组有更多的肾小球缺血。3个月后观察到eGFR的增加，表明中期降压治疗后肾小球缺血的功能恢复。支持这一观点的是，研究者之前的研究表明，在纠正肾脏灌注减少后的3~6个月内，缺血性肾血管疾病中萎缩肾脏的体积逐渐增大。

　　7例（35%）患者没有表现出三种高灌注相关症状中的任何一种，尽管他们有视网膜病变。高血压视网膜病变的每一个发现都涉及不同的病因。视网膜出血是动脉微循环的破坏，软渗出物被认为是神经纤维层的梗死，提示有缺血性发现。因此，这7例患者表现为缺血性和出血性视网膜病变，尽管他们没有出现高灌注相关症状，如SRD。每个人血管脆弱性的差异可能是症状表现差异的原因。此外，阳性组和阴性组之间的差异可能与就诊时间有关。在第一次就诊之前，由于主观症状恶化，未经治疗的患者病情会逐渐恶化。在阳性患者中，视网膜病变发生后可能经过更长的时间。事实上，尿蛋白（>1g/g肌酐）组的eGFR较低，LDH较高，表明器官损伤的进展。

　　这项研究有局限性，如单中心分析，样本量小。然而，其临床特征相对同质，如无糖尿病用药史，无透析治疗，抗高血压治疗后有良好的临床病程。此外，在抗高血压治疗后消失之前，在急性期检查眼睛和大脑发现。所选患者的这些共同特征使我们能够评估恶性高血压急性期的“纯”高血压血管损害。

　　总之，该项研究证实了恶性高血压患者大脑、眼睛和肾脏内靶器官损害的特点和并发性。这些发现表明，当症状出现在靶器官时，类似症状也出现在其他靶器官。此外，该项研究的发现整合了RES、SRD和蛋白尿共同的病理生理学（如高灌注诱导的毛细血管渗漏）。因此，该项研究为了解急性高血压血管损伤的病理生理学提供了有用的信息。

 

　　社评

　　日本 Hokkaido Asahikawa医科大学Tsukasa Saito等针对该项研究及其结果做出了精彩的评论。他指出，血压的极度升高被称为恶性高血压或高血压急症，可导致靶器官的急性血管损伤。在恶性高血压中，如果不立即开始降压治疗，患者可能会有致命的病程。因此，评估和快速准确的诊断非常重要。当患者去医院抱怨生病时，通常会测量血压。如果血压异常升高，很容易怀疑存在恶性高血压。在此之后，确定和评估广泛器官损伤的发生是很重要的。

　　在最新一期的高血压研究中，Mishima和Funayama等人证明了高血压对大脑、眼睛和肾脏的急性器官损害之间的密切关系和并发性。对于所有的普通医生，急诊医生、心脏病专家、肾脏病专家、神经科医生和眼科医生来说，这是一个非常有趣的主题。

　　目前对恶性高血压的诊断标准存在混淆。在该项研究中，作者将恶性高血压定义为抗高血压治疗前收缩压>200 mm Hg，舒张压>120 mm Hg。该项研究中患者的血压在纳入时为222±18/142±16 mm Hg，这与Lane等人报告的Birmingham研究惊人地接近，后者是恶性高血压的代表性临床研究。

　　在美国儿科人群中，可逆性后部脑病综合征的发病率为0.04%，但在普通成人人群中可逆性脑病的发病率仍然未知。在成人中，骨髓移植后可逆性脑病或系统性红斑狼疮患者的发病率并不很高。因此，可逆性脑病被认为在普通成人人群中极为罕见。然而，在该项研究中，20例恶性高血压患者中有12例患有可逆性脑病。由于可逆性脑病患者数量相对较多，作者提出了“高血压可逆性脑病综合征”的概念。高血压可逆性脑病综合征的概念是有意义的，因为病变可能发生在脑干，神经症状轻微。正如作者在该项研究中所述，很少有高血压可逆性脑病综合征患者出现血管痉挛。这很有趣，因为它表明高血压可逆性脑病综合征和可逆性后部脑病综合征有不同的病因。椎动脉和基底动脉被认为容易受到自主神经失调的影响。与血压异常相关的椎动脉和基底动脉的行为可能因种族而异。希望今后在许多其他国家和种族进行研究。

　　幸运的是，目前研究中只有大约一半的病例有脑微出血，但没有一例有导致后遗症的明显出血。然而，我们并不确定这些脑微出血是由该疾病引起的，因为一旦发生脑微出血，一年以后仍可被检测到。尽管本研究中的患者相对年轻，但该人群的脑微出血数量高于老年房颤患者，这使得人们很容易想象恶性高血压与脑微出血之间的关系。多个专家的快速治疗，主要是降压治疗，似乎是成功的。

　　在该项研究中，7例患者没有表现出三种高血压相关症状：可逆性脑病综合征、浆液性视网膜脱离或蛋白尿症。Mishima和Funayama等人推测这是由于患者的早期咨询（early consultation）。然而，所有患者都有视网膜病变。这显然意味着视网膜病变先于所有发现和症状。事实上，与视网膜病变相关的恶性高血压一直是人们关注的焦点。最近的一项综述也强调了对初次出现严重高血压的患者进行视网膜眼底镜检查的重要性。也有人指出，患有真正恶性高血压的患者偶尔会出现舒张压低、收缩压高和眼部症状。Mishima和Funayama等人清楚地表明了眼科检查对于恶性高血压的快速诊断是多么重要。

　　随着研究的积累，恶性高血压或高血压急症的病理生理学逐渐被阐明。在该项研究中，Mishima和Funayama等人进行了矩阵分析，发现可逆性脑病综合征、浆液性视网膜脱离和蛋白尿之间存在强烈关联。作者得出结论，恶性高血压的潜在类似病理学是由于小动脉压力调节中断后，毛细血管过度灌注引起的毛细血管渗漏。

　　还有一些问题需要解决。高血压急症需要在重症监护室立即治疗，静脉注射短效抗高血压药物并持续监测血压。另一方面，建议保守治疗高血压急症，即无器官损害的急性重度高血压。Koracevic等人于今年发表在Hypertension Research上的信函定义了这个问题。问题在于，没有既定的治疗建议用于在所需的时间内区分高血压急症和急症（即检测器官损害）。为了防止急性重度高血压患者的不可逆器官损害，这个现实世界的问题需要迫切解决。

　　此外，根据目前的研究，未经治疗的原发性高血压是最常见的潜在病因。原发性高血压在恶性高血压的病理生理学中起着重要作用，随着人口老龄化，恶性高血压可能在世界范围内变得更加普遍，尤其是在发展中国家。为了防止恶性高血压的发展，我们必须停止忽视高血压。必须立即进行眼科检查，以评估恶性高血压患者的多器官损害。希望将来没有人会遭受恶性高血压的后遗症的危害。