过度高血压会导致靶器官的急性血管损伤，称为恶性高血压，或伴有多器官损伤的高血压危象。在一般人群中，恶性高血压的患病率极低。英国50多年的观察表明，每年每100 000人中有1~2例新病例。在亚洲，包括日本，恶性高血压的流行病学调查还不够充分，确切的发生频率仍然未知。

　　恶性高血压可影响多个器官，如大脑、眼睛和肾脏。尽管抗高血压药物有所发展，恶性高血压仍然存在，尤其是在未确诊的高血压患者和退出抗高血压治疗的患者中。恶性高血压除非得到适当治疗，否则会导致不可逆的并发症。因此，需要利用适当的方式对靶器官损伤进行评估，并了解急性高血压血管损伤的病理生理学。

　　日本Sendai Tohoku大学医学研究生院肾病、内分泌和血管医学系的Eikan Mishima及其研究团队发表在Hypertension Research上的一项研究评估了2008~2019年间接受治疗的恶性高血压患者的器官损害特征、短期临床病程和组织间关系。

 

　　研究背景和目的

　　恶性高血压可在全身靶器官引起多种症状，如高血压性脑病，其特征为脑MRI中的可逆性后部脑病综合征（posterior reversible encephalopathy syndrome， PRES）。它还可导致肾素-血管紧张素系统过度激活引发的进行性肾功能障碍和蛋白尿、高血压性视网膜病/脉络膜病[包括乳头水肿、渗出物和浆液性视网膜脱离（SRD）]和血栓性微血管病。

　　大脑、眼睛和肾脏中的小动脉起着“应变血管（strain vessels）”的作用，可形成大的阻力梯度，这对于调节器官灌注的动脉压力非常重要。当长期暴露于高血压时，紧张的血管容易受到血管损伤。由于这一共同的结构特征，慢性高血压以平行方式（in a parallel fashion）在全身小动脉中引起血管损伤，这与蛋白尿、慢性肾病、高血压视网膜病变和脑血管病密切相关。

　　因此，基于小动脉功能障碍，急性高血压器官损害也可能以平行方式发生在全身器官中。然而，它与恶性高血压的并发性尚未确定。此外，由于恶性高血压形成复杂的病理生理学，包括缺血、高灌注和血栓性病变，因此恶性高血压中受损靶器官的病理生理学尚未完全阐明。为了研究急性高血压器官损害的并发性并阐明潜在的类似病理生理学，该项研究评估了恶性高血压患者的靶器官损害特征、短期临床病程以及脑、眼和肾之间的组织间关系。

 

　　研究方法

 

　　该项研究为单中心、回顾性研究。研究人群包括2008~2019年在日本Tohoku大学医院接受治疗的恶性高血压患者。入选标准为：①抗高血压治疗前收缩压>200 mm Hg，舒张压>120 mm Hg；②Keith Wagner III级或IV级高血压视网膜病变；③未接受持续抗高血压药物治疗；④在开始抗高血压治疗后4天内接受眼底检查和脑部MRI检查；⑤在开始治疗后随访4周。研究排除了有糖尿病治疗史的患者，以区分慢性糖尿病血管损害和高血压血管损害。对所有患者进行筛查，以确定继发性高血压的任何原因。研究者从患者的病历中回顾性收集临床资料，包括开始抗高血压治疗前的数据，如基线检查时的临床特征和实验室检查结果，还收集了治疗后3个月和6个月的肾小球滤过率估值（eGFR）的随访数据。从常规临床检查结果中收集眼底检查结果、光学相干断层扫描（OCT）、激光散斑血流图和脑MR图像数据。

 

　　研究结果

 

 

　　基线特征

　　研究者检查了20例符合纳入标准的恶性高血压患者。抗高血压治疗前患者的血压为222±18/142±16 mm Hg。未经治疗的原发性高血压是最常见的潜在病因，主要临床表现为头痛和视力障碍。没有患者出现局灶性神经功能缺损、癫痫发作或意识障碍。中位血清肌酐、eGFR和尿蛋白排泄水平分别为1.4 mg/dl（IQR 0.8~2.2）、49 ml/min/1.73 m2（IQR 27~79）和1.9 g/g肌酐（IQR 0.2~2.4）。抗高血压治疗前血浆肾素活性和醛固酮水平较高，LDH升高，血小板计数减少，结合珠蛋白（haptoglobin）消耗。所有患者均接受联合抗高血压药物治疗，包括肾素-血管紧张素系统阻滞剂和钙通道阻滞剂。

　　血压和肾脏参数的临床过程

　　降压治疗开始后，血压立即降至每周145±15 mm Hg，治疗开始后4周降至126±12 mm Hg（图1a）。无论是否使用β受体阻滞剂，该治疗也会降低心率（图1a）。此外，治疗后1周，LDH水平升高和血小板计数减少显著改善（图1b）。关于肾脏参数，在治疗的第1周和第4周，尿蛋白分别大幅下降至0.48（IQR 0.05~1.45）和0.19 g/g肌酐（IQR 0.11~0.48）（图1c）。除两例患者外，所有患者在治疗4周时，尿蛋白水平下降低于1g/g肌酐。eGFR水平在治疗的4周内没有显著变化（图1c）。

　　当研究者根据基线尿蛋白水平将受试者分为亚组时（≤1和>1 g/g肌酐），肌酐>1 g/g的组显示较低的eGFR和较高的LDH水平（图1d），治疗前两组之间的血压没有显著差异。另外，研究者分析了6个月内eGFR的变化，并根据基线eGFR将受试者分为亚组（≥60和<60 ml/min/1.73 m2），只有基线eGFR<60 ml/min/1.73 m2的组在3个月和6个月时eGFR显著增加（图1e）。

图1. 抗高血压治疗后临床参数的改善

 

　　眼底发现

　　9例（45%）和11例（55%）患者分别表现为Keith Wagner III级和IV级高血压视网膜病变(图2a)。所有患者均出现视网膜出血。OCT评估有发现60%的患者出现SRD。抗高血压治疗解决了发现的急性高血压视网膜病变，包括乳头水肿和SRD（图2b）。在Keith Wagner IV级和SRD的代表性患者中，激光散斑血流成像显示恶性高血压在未治疗期脉络膜血流量增加，这是根据平均模糊率（MBR）值来提示，抗高血压治疗后其恢复正常（MBR值降低17%，图2c）。

图2. 恶性高血压患者的眼底表现及其抗高血压治疗后的改善

 

　　大脑的发现

　　12例患者（60%）表现为可逆性脑病综合征（RES），表现为节段性病变的FLAIR高信号（图3a，b）。只有一例患者表现为孤立性大脑皮质类型的RES。相比之下，11例（12例RES中的91%）患者表现为脑干型或混合型RES，同时伴有皮质和脑干病变。脑干RES的定位差异很大（脑桥、小脑、丘脑、延髓、中脑和颈脊髓）。抗高血压治疗后4周内RES消失（图3b）。在治疗前出现头痛的患者中（n=7），6例患者出现RES；然而，在RES患者中（n=12），只有6例患者出现头痛，其他患者没有出现头痛或任何神经症状（图3c）。只有一例患者出现RES，在MR血管造影中发现脑血管痉挛。所有出现症状的患者在血压控制后头痛都得到缓解，没有患者出现任何明显的神经后遗症。

图3. 恶性高血压患者的脑MRI表现和高血压可逆性脑病综合征

 

　　脑、眼和肾靶器官损伤的组织间关系

　　研究者探讨了大脑、眼睛和肾脏之间靶器官损伤的相互作用。与无RES的患者相比，RES患者的尿蛋白水平显著升高，eGFR水平显著降低（分别P=0.007和P=0.008；图4a）。在12例RES阳性患者中，11例患者尿蛋白>1 g/g肌酐。RES阳性患者在治疗前表现出较高的LDH水平(图4b）。SRD患者的尿蛋白水平高于非SRD患者（P=0.02，图4c）。在12例SRD阳性患者中，10例患者尿蛋白>1 g/g肌酐。治疗前的血压水平与RES或SRD的并发症无显著相关性（图4b，d）。尽管Keith Wagner IV级视网膜病变患者的舒张压高于III级视网膜病变患者（P=0.004），但视网膜病变分级与尿蛋白水平无显著相关性。此外，与Keith-Wagner IV级视网膜病变相比，RES的发现与SRD的并发症更相关（图4e）。

图4. 恶性高血压患者大脑、眼睛和肾脏器官功能障碍的关系

 

　　RES、SRD和蛋白尿间相互作用高度复杂

　　为了进一步检查器官间损伤的相互作用，研究者进行了矩阵分析（matrix analysis），显示了每种症状的并发症发生率（图5a）。分析表明，靶器官的损伤与其他靶器官的损伤相互间作用高度复杂。值得注意的是，RES、SRD和尿蛋白>1g/g肌酐相互间的并发症发生率最高。在所有20例患者中，10例患者表现出所有三种症状：RES、SRD和尿蛋白>1 g/g肌酐；13例患者出现其中任何一种症状；其余患者没有出现三种症状中的任何一种（图5b）。

图5. 大脑、眼睛和肾脏之间的器官损伤相互作用

 

　　研究结论

　　该项研究的结果显示恶性高血压患者急性高血压症状的详细特征，如RES和SRD。此外，数据显示，大脑、眼睛和肾脏会同时发生靶器官损伤，尤其是在发生RES、SRD和蛋白尿时。这些发现表明急性高血压的靶器官损害会在重要器官中同时发生，并进一步提示恶性高血压中发现的RES、SRD和蛋白尿具有潜在类似病理生理学。