首都医科大学附属北京安贞医院    周玉杰  马茜

　　前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9型（PCSK9）基因是近几年新发现的与血脂代谢密切相关的基因位点。研究表明，PCSK9主要通过降解低密度脂蛋白受体（LDLR），影响肝脏从血浆中高效消除LDL，进而升高低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。人群流行病学资料显示，PCSK9基因突变与血胆固醇水平相关。PCSK9可发生两种突变：功能获得型和功能缺失型，功能获得型通过增加PCSK9表达升高血浆胆固醇水平，可导致严重高胆固醇血症和早发冠状动脉粥样硬化性心脏病；而功能缺失型与低血胆固醇水平有关。

　　Alirocumab是一种新型PCSK9抑制剂，在2014欧洲心脏病学学会（ESC）年会上，研究者公布了ODYSSEY Long-Term、ODYSSEY FH Ⅰ和Ⅱ以及ODYSSEY COMBO等多项研究，ODYSSEY系列研究结果表明：Alirocumab能显著降低患者的LDL-C水平，其中包括那些正在接受最大耐受量他汀治疗但LDL-C仍未达标的杂合子家族性高胆固醇血症（FH）患者和心血管事件高危患者。

　　ESC 发言人Michel Bertrand教授谈到，“正如1994年4S研究确立了他汀的调脂地位，以上四项研究无疑是阐明Alirocumab有效性及安全性的里程碑式研究。”

　　一、ODYSSEY Long-Term研究

　　为评价Alirocumab的有效性和安全性，本研究纳入2341例FH患者或心血管事件高危患者，这些患者均已接受最大耐受剂量他汀治疗但LDL-C水平仍未达标。将患者以2:1比例随机分配到Alirocumab组（n=1553，Alirocumab 150 mg/2 w）或安慰剂组（n=788）。随访24周结果表明，Alirocumab组患者LDL-C水平较基线降低61.0%，安慰剂组则升高0.8%（P<0.0001）；其中Alirocumab组79%的患者LDL-C降至1.8 mmol/L（70 mg/dl）以下，显著优于安慰剂组（8%，P<0.0001）。该研究还评估了65周时的主要心血管事件，Alirocumab组主要心血管事件绝对发生率为1.4%，安慰剂组为3.0%，相对风险下降54%（HR 0.46，95%CI：0.26~0.82；P<0.01）。

　　二、ODYSSEY FH Ⅰ和Ⅱ研究

　　本研究纳入杂合子FH患者735例，均接受最大耐受剂量他汀治疗及其他降脂治疗但LDL-C水平未达标。将这些患者2:1随机分配到Alirocumab组（75 mg/2 w）或安慰剂组。随访24周结果显示，Alirocumab组患者LDL-C水平较基线降低近49%，70%以上的患者LDL-C达标，显著优于安慰剂组（P<0.0001)。

　　三、ODYSSEY COMBO Ⅱ研究

　　本研究纳入心血管事件高危患者720例，患者均已接受最大耐受剂量他汀，LDL-C水平仍未达标。将这些患者2:1随机分配到Alirocumab组（n=479，75 mg/2 w）或依折麦布组）（n=241，10 mg/d）。随访24周结果显示，Alirocumab组患者LDL-C水平较基线降低50.6%，77%患者LDL-C达标；依折麦布组患者降低20.7%，45%患者LDL-C达标（P<0.0001）。

　　以上四项研究中，与对照组相比，Alirocumab的不良事件发生率无统计学差异。

　　ODYSSEY OUTCOMES研究仍在继续，预期纳入18000例急性冠状动脉综合征患者，比较最佳药物治疗或最佳药物治疗+Alirocumab的有效性和安全性，随访时间长达64个月，全部结果将于2018年公布。

　　Christopher Cannon博士（ODYSSEY COMBO研究牵头者）在新闻发布会上谈到，“ODYSSEY 系列研究证实 Alirocumab 确实能降低居高不下的LDL-C水平。虽然LDL-C是心血管领域研究最好的替代终点之一，但最终我们还是要看Alirocumab等PCSK9抑制剂在降低心血管事件方面的表现。”