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2008高血压领域三项大规模临床试验——项项挑战已有认识已有指南

徐成斌 北京大学人民医院

作者:  徐成斌   日期:2008/12/29 13:27:00

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高血压病是我国乃至全球的高发病,由此引起的心血管病致残率与致死率令人惊讶!2008年是高血压病领域的丰收年,也是挑战已有认识的一年,有三项大规模临床试验结果令人兴奋,也有些困惑,但都在挑战原有观点、现有指南,更新了认识。

 

高血压病是我国乃至全球的高发病,由此引起的心血管病致残率与致死率令人惊讶!2008年是高血压病领域的丰收年,也是挑战已有认识的一年,有三项大规模临床试验结果令人兴奋,也有些困惑,但都在挑战原有观点、现有指南,更新了认识。


一、 高龄高血压患者的福音(HYVET, Hypertension in The Very Elderly Trial)


      针对80岁或以上高龄高血压病治疗(Treatment in Patients 80 years of Age or Older)的HYVET试验回答了高血压病领域未确定的问题,即耄耋老人是否应当抗高血压药物治疗?需要这方面研究的原因十分清楚,因为这部分人群迅速增长,而几乎都有收缩期高血压。美国Framingham队列研究以血压≥140/90 mm Hg为高血压,则发现年龄55岁及65岁无高血压的人在其生存的晚年发生高血压的风险相似,随访10年内,半数以上55岁参与者及大约2/3的65岁以上参与者均发生高血压。80岁以上几乎均有高血压,以收缩期高血压病为主。我国人口老龄化也很明显,发展迅速,而已有资料显示这部分患者治疗的效益与风险比并不令人鼓舞。收缩压升高是发生脑卒中、心血管病死亡的主要原因之一,年龄越大危险越高,东方人比西方人更危险。今年发表的HYVET高龄高血压临床试验,经1.8年治疗后,发现治疗组比安慰剂组平均血压下降15/6 mm Hg,因获益证据显著而提前终止试验:心血管病死亡减少23%,全因死亡减少21%,脑卒中及心力衰竭减少64%。但2008年《柳叶刀》杂志发表Kaplan,VM评述中指出四点值得注意:(1)入组人群较一般大多数80岁以上人更为健康;(2)这群老人中常见的单纯收缩期高血压只占1/3;(3)只有半数患者达到治疗目标值150/80 mm Hg;(4)治疗药物限于利尿剂吲达帕胺及血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)培哚普利。笔者认为HYVET试验纳入了部分中国高龄高血压患者,在临床实践中凡符合HYVET入组条件患者值得应用,否则要慎重。

无论如何,其结果令人非常印象深刻,为高龄高血压患者带来福音,并将扩展药物治疗至任何年龄,只要非终末期或严重痴呆症患者(阿尔茨海默病为痴呆最常见原因,一部分特点是脑组织中淀粉样蛋白β沉着)。研究亦提示ACEI因增加淀粉样蛋白β的降解,可能降低阿尔茨海默病的危险,可能会使老年人冲向ACEI治疗。

二、 收缩期高血压药物联合治疗的丰碑(ACCOMPLISH)

ACCOMPLISH试验(Avoiding Cardiovasculer Events Through Combination Therapy in Patients Living With Systolic Hypertension Trial, 收缩期高血压患者联合治疗避免心血管事件)的结果,于2008年3月在美国心脏学学会(ACC)年会发表,直到最近2008年12月4 日在《新英格兰医学杂志》全文发表。尽管美国既有指南推荐联合治疗应包括一种利尿利,基于高血压病药物联合最佳治疗方案并未确立。该试验设想为ACEI联合二氢吡啶类钙通道阻滞剂(CCB)会较联合利尿剂更能有效降低心血管事件。这项随机双盲试验,入组心血管事件高危的高血压患者11 506例,随机分配ACEI(贝那普利)加长效CCB(氨氯地平)复合片或贝那普利加氢氯噻嗪复合片治疗。主要终点为复合终点,包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心绞痛住院、心脏骤停复苏及冠状动脉血运重建。结果发现两组病例基线特点相似,经随访平均36个月,超越预定标准而终止,剂量调整后,贝那普利/氨氯地平组平均血压为131.6/73.3 mm Hg,贝那普利/氢氯噻嗪组为132.5/74.4 mm Hg,血压相差0.9/1.1 mm Hg。前者发生522件主要终点事件,为9.6%。而后者主要终点事件为679件,占11.8%,即代表贝那普利/氨氯地平组绝对危险下降2.2%及相对危险下降19.6%(风险比0.80,95%CI:0.72~0.90,P<0.002),不良事件发生率与研究药物临床所见一致,两组药物中断(包括死亡中断)相似(28.8% vs. 31.2%)。结果显示,在高危高血压患者中,贝那普利/氨氯地平减少心血管事件明显优于贝那普利/氢氯噻嗪组,主要终点的相对危险下降20%(P<0.001),而且主要终点的各个组成成分减少都是贝那普利/氨氯地平组较好。次级终点亦明显较好(次级终点包括除致死事件外的主要终点、心血管死亡、非致死卒中及非致死心梗)。此外值得关注的是,基线时患者都有重要危险因素,如糖尿病占60%左右,以及心血管与肾脏事件,而且多数患者已在2种以上药物治疗基础上再用本试验的方案。原来药物治疗的达标率(以控制血压<140/90 mm Hg为准),贝那普利/氨氯地平组为37.9%,贝那普利/氢氯噻嗪组为37.2%,而经试验的药物联合方案治疗,则分别达到81.7%与78.5%。ACCOMPLISH是近期可见到的高血压试验中血压控制率最高的。

   为什么这二组药物联合方案结果血压只相差0.9/1.1 mm Hg,而主要终点的危险相对下降达到20%(P<0.001),似乎难以用血压差别来解释。可能与贝那普利为ACEI中组织亲和力高,及氨氯地平为长效CCB中不仅阻断L-型钙通道,也特有阻断肾出球小动脉的T通道及产生NO有关,可以说这二种药物是强强联合,黄金搭档。
 
   可以高兴的说,ACCOMPLISH是高危高血压病药物联合治疗的丰碑,开创了固定复方联合治疗的先河,明确显示ACEI联合长效CCB优于ACEI联合利尿剂,也挑战美国现有指南中必须有利尿剂的建议。当然,ACCOMPLISH中亦可见到ACEI加利尿剂达标率亦高达78.5%,而且利尿剂价格便宜,对于容量负荷过重,盐敏感,及其他老年患者具有广泛的应用价值。

三、ACEI与ARB联用的ONTARGET试验有信有惑

长期单独替米沙坦与雷米普利联用的全球终点试验ONTARGET(Onging Telmisartan Alone and in combination with Ramipril, or Both in patients at High Rist for Vascular Events)以HOPE研究为背景,但为相同主要研究者,在心血管病或糖尿病无心力衰竭患者中,替米沙坦(ARB)对雷米普利(ACEI)的非劣性设计。两组的主要终点(心血管死亡,心肌梗死,卒中或心力衰竭住院)无显著差异,从而确定替米沙坦与雷米普利对心血管及糖尿病保护作用相同,可信也。 ,对ARB属于喜事,但ACEI与ARB二者联用则伴随更多副作用,低血压,晕厥及肾功能变化(均有统计学差异),其结果有些困惑也,至少包括如下几点:

(1)心血管或糖尿病的高危患者,血压降幅大,获益多。本试验中联合治疗组较单用ACEI组和单用ARB组血压降低更多,分别为2.4/1.4 mm Hg和1.5/0.8 mm Hg,但主要终点相似,这挑战了已有的认识。

(2)长期以来研究认为ACEI或ARB对慢性肾病(CKD)患者可降低蛋白尿,保护或改善肾功能。因为CKD患者肾组织中肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)过度激活,激活程度大于心脏或大脑组织,因此认为不同机理抑制RAAS,如ACEI联合ARB可以较单用ACEI或ARB更多降低蛋白尿,保护肾功能。已有一些小型试验显示联合治疗疗效较好:氯沙坦联用群多普利及糖尿病肾病(AIM)试验及以坎地沙坦联用赖诺普利降低尿白蛋白/肌酐比值等结果均显示较单用疗效更加,舒张压降低亦较多(16.3 mm Hg vs. 10.4 mm Hg),替米沙坦联用赖诺普利亦较单用ARB或ACEI在高血压无糖尿病患者中,可更明显降低蛋白尿及减少eGFR倍增。但在该试验中,基线糖尿病患者在ACEI组比例为36.7%,ARB组38%,联合治疗组37.6%。在其他情况相同条件下,复合次级终点中其中肾脏损害明显增加,ACEI组10.2%,ARB组10.6%,而联合治疗组达到13.5%(P<0.001)。在这组并无左心功能不全的心血管或糖尿病高危人群中,亦挑战既往对ACEI加ARB可更有益于保护肾脏功能损害的认识。该试验由于增加肾脏功能衰竭,急性透析显著增加而终止,确切机理还不清楚。
  
 总之,2008年是高血压病领域丰收之年,也是挑战之年,不仅一定程度上冲击对现有治疗的认识,也挑战已有的高血压病治疗指南,可能为更新指南提供证据。今后高血压病治疗,药物联合治疗是主流,但肾脏方面,ACEI与ARB二者联用尚需谨慎研究与实践
 

作者介绍:

徐成斌  男。1955毕业于北京医学院医疗系.曾任北京医科大学人民医院内科常务副主任,首任心内科主任10多年曾赴美国研修2年。现任北京大学人民医院内科教授、主任医师、博士生导师、心血管疾病研究所副所长;兼职中国心功能学会副主委、心脏学会常委,《国际心血管杂志》、《心脏杂志》、《中国心血管杂志》副主编,《中华心律失常学杂志》常务编委,《中华心血管杂志》、《美国医学会杂志中文版》《世界核心医学期刊文摘-心脏病学》《高血压杂志》《岭南心血管病杂志》等编委。卫生部心血管病研究中心专家委, 国家教学中心专家委,医药局中西药评委,自然基金、教学委基金及卫生部基金,北京市基金评委等.从事内科(侧重心血管病)医教研50多年,对冠心病、急性心肌梗死及快速心律失常的介入治疗与药物治疗,高血压病与高脂血症等有深入研究。在国内外发表论文300余篇。.主编(译)《临床心血管病学》、《心脏电生理学与药理学》、《当代急性心肌梗死的治疗》、《心力衰竭基础与临床》、《今日高血压》、《现代心功能学》、《冠心病心电图学》等.11部著作500多万字,参编《医学大百科》、等10余部著。已培养硕士生3名、博士生22名,博士后1名。学术讲座年数十次,遍长城内外大江南北,完成国家,自然基金、教委基金及卫生部基金课题各2项,获北京市、北医大科技进步奖及参获卫生部甲级成果奖各1项.

.作为有突出贡献的医学专家,1992年享受国务院政府特殊津贴。1995年被英国国际名人传记中心载入《Who’s  Who》,1996年被载入美国《国际<

版面编辑:周海燕


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