2018年1月24~26日，国际卒中大会在具有“天使之城”美誉的美国加利福尼亚州洛杉矶隆重举办。当地时间1月25日，首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙教授代表联合PI王拥军教授和研究团队报道了PRINCE研究的最新进展。本刊摘取重要内容为您呈现，并在会场对天坛医院王伊龙教授进行专访，请其详细解读研究结果。
编者按：2018年1月24~26日，国际卒中大会在具有“天使之城”美誉的美国加利福尼亚州洛杉矶隆重举办。当地时间1月25日，首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙教授代表联合PI王拥军教授和研究团队报道了PRINCE研究的最新进展。本刊摘取重要内容为您呈现，并在会场对天坛医院王伊龙教授进行专访，请其详细解读研究结果。
PRINCE研究基本信息
PRINCE研究是一项前瞻性、多中心、随机、开放标签、阳性药物对照、盲法评价结局的临床试验，纳入675例年龄40~80岁的发病24 h内的轻型缺血性卒中（NIHSS≤3）或有中高危卒中风险的短暂性脑缺血（TIA）患者，随机分为试验组：替格瑞洛（首剂180 mg；随后90 mg，每日二次）+阿司匹林（75 mg/日）治疗21天，之后单用替格瑞洛（90 mg，每日二次）；对照组：氯吡格雷（首剂300 mg；之后75 mg/日）+阿司匹林（75 mg/日）治疗21天，之后单用氯吡格雷（75 mg/日）。两组总疗程均为3个月。
研究旨在急性轻型缺血性卒中和TIA患者中评价替格瑞洛联合阿司匹林与氯吡格雷联合阿司匹林这两种用药方案在治疗3个月时抗血小板效果的差异，通过评估残余血小板高反应性（High On-treatment Platelet Reactivity，HOPR，即P2Y12 reaction unit >208）患者比例，同时比较不同治疗方案在降低小卒中和TIA高危人群3个月卒中（任何类型的卒中，包括缺血性卒中和出血性卒中）风险的差异，并评价两组方案的安全性差别。
疗效结果：替格瑞洛联合阿司匹林显著降低HOPR，但未显著改善临床事件
* 替格瑞洛组血小板反应单位（PRU）或HOPR显著降低
在用药后2 h、24 h、7天及90天的随访中，替格瑞洛治疗组的PRU在各个时间点上均显著低于氯吡格雷治疗组（P<0.001）。在HORP（PRU>208）患者比例方面，替格瑞洛组在各个随访时间点上也均显著低于氯吡格雷组（P<0.001）。
* 替格瑞洛组与氯吡格雷组临床疗效终点无显著差异
在90天的随访中，替格瑞洛组和氯吡格雷组无论卒中（P=0.2）还是复合终点事件（P=0.17）发生比例均无显著差异。
安全性结果：替格瑞洛联合阿司匹林组微小出血事件和停药比例更高
在安全性方面，替格瑞洛组相比氯吡格雷组呈现更多的无需干预的微小出血事件（HR=1.86，P=0.003）和任何出血事件（HR=1.65，P=0.007）。而且，相对氯吡格雷组而言，替格瑞洛组患者有更高的停药比例，其主要原因归因于呼吸困难和鼻衄。
首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙教授现场专访
《国际循环》：PRINCE研究比较特殊的设计之处在于其主要终点，采用了替代指标血小板高反应性（HORP）。请问这个指标的临床意义和与临床结局之间的关系如何？
王伊龙教授：限于替格瑞洛与阿司匹林联合方案在脑血管病患者中的使用经验有限，该研究是探索性研究设计，选择了替代终点HOPR。目前有些研究证实HOPR与临床终点有关，但是也有部分研究认为HOPR不是一个完美的与临床结局可以互相替代的指标，就像PRINCE研究并没有看到替代终点与临床事件间的量效关系，也就是说并没有完全看到HOPR越低临床事件发生越少。所以，未来更期待以临床终点为研究终点的大规模试验。
《国际循环》：新型P2Y12受体抑制剂替格瑞洛是否优于经典抗血小板药物也是很多临床研究探索的焦点。目前，无论是SOCRATES研究，还是PRINCE研究，均未能证实替格瑞洛较经典药物（阿司匹林或氯吡格雷）可更好地降低心脑血管事件，而且昨日ISC会上刚刚发布的《2018AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南》新增：不推荐将替格瑞洛（相较阿司匹林）应用于轻型卒中的患者的急性期治疗（推荐级别：III，证据水平：B-R），请问您对这个问题怎么看？
王伊龙教授：与氯吡格雷依赖CYP2C19等药物基因代谢不同，替格瑞洛是由肝酶CYP3A4代谢，可与P2Y12受体可逆性结合的血小板抑制剂，并不依赖CYP2C19的基因代谢，在急性冠脉综合征患者中，应用替格瑞洛显示出良好的临床疗效，但是其目前在卒中领域唯一的一个临床试验SOCRATES研究显示，单用替格瑞洛对比阿司匹林虽然在大动脉粥样硬化和亚洲人群亚组分析显示出更好的降低卒中效果的趋势，但总体人群是阴性的结果，而且到目前为止，在卒中领域尚无可改写指南的临床证据，未来还需进一步探索替格瑞洛在卒中领域更大规模的的临床试验。
《国际循环》：在安全性方面，PRINCE研究发现替格瑞洛组患者不良事件更多，依从性更差，停药率更高。依从性是影响卒中患者预后的一个重要因素，您认为替格瑞洛依从性较差的主要原因是什么？
王伊龙教授：在PRINCE研究中，我们发现替格瑞洛组在呼吸困难和轻微出血比例显著高于氯吡格雷组，尽管用了比较短程的疗法即21天双抗的治疗，这部分不良事件导致依从性差、停药率较高，除了事件本身对患者的影响外，还有一个原因是PRINCE研究是开放标签设计，即患者及研究医生均知晓使用的药物，一旦替格瑞洛组出现不良反应，无论是患者还是临床医生都更倾向于暂停用药或永久停药，因为替格瑞洛目前在神经科尚无适应证，而在临床实践过程中，使用没有临床适应证的药物比较敏感。
结语
急性轻型缺血性脑卒中或TIA患者早期卒中复发风险高，及早起始优化抗血小板治疗非常必要，其中关于P2Y12受体抑制剂的选择成为近年来关注的焦点。2016年发表的苏格拉底试验（SOCRATES）也对此进行了探索，首次采用了替格瑞洛治疗急性缺血性脑卒中或TIA患者，并将替格瑞洛治疗的有效性和安全性与传统的阿司匹林疗法进行比较。结果显示，在主要终点事件（卒中、心肌梗死和死亡）方面，两组无显著差异（P=0.07），即对于发病在24 h内的TIA或非栓塞性缺血性卒中患者，与阿司匹林相比，替格瑞洛未降低90天卒中、心肌梗死和死亡的联合事件[1]。
PRINCE研究则对二级预防强化双重抗血小板治疗中不同P2Y12受体抑制剂的选择进行了比较。与SOCRATES研究不同的是，该研究主要终点为替代终点指标HORP，是一项探索性的II期试验；而且除了关注PRU的反应外，对于临床终点事件、不良反应的发生、血小板的基因检测等都更加全面，这与以往发表的SOCRATES研究有着本质的不同。PRINCE研究结果显示，虽然替格瑞洛比氯吡格雷可明显地降低血小板反应单位，但两组在降低卒中及复合终点事件方面无显著差异。而且，替格瑞洛组出现更多的不良事件，导致患者停药率升高。
PRINCE研究结果具有深远意义，会启发更多整个领域临床试验的开展，为未来进行更大样本的临床试验观察奠定基础。
参考文献
1. N Engl J Med.2016 Jul 7;375(1):35-43.
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