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[AHA2015]抗凝逆转剂:规则改变者or心理支柱?

作者:国际循环网   日期:2015/11/16 16:50:45

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编者按:2015年11月10日,美国心脏协会(AHA)科学年会的“房颤相关卒中预防更新”专题中,英国伯明翰大学Gregory YH Lip教授详细介绍了目前抗凝逆转剂的研究进展。

  编者按:2015年11月10日,美国心脏协会(AHA)科学年会的“房颤相关卒中预防更新”专题中,英国伯明翰大学Gregory YH Lip教授详细介绍了目前抗凝逆转剂的研究进展。

英国伯明翰大学 Gregory YH Lip教授

  欧洲口服抗凝治疗现状

  欧洲心律协会调查欧洲不同中心的房颤患者口服抗凝治疗选择,特别关注了接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)、心脏复律手术、导管消融和有抗凝相关出血者。调查显示,38个中心使用非维生素K口服抗凝药(NOACs)用于卒中预防。其中,33%作为首选,48.5%认为与维生素K拮抗剂(VKAs)相当,仅3%完全不用NOACs。行PCI的房颤患者使用NOACs联合双联抗血小板治疗方面,不同中心也存在差异,仅12%选择使用NOACs。大多数出血事件的处理采用了对症治疗和支持治疗,如机械压迫、补液、输血、补充凝血酶原复合物(PCCs)或重组Ⅶa因子(rFⅦa)。80%以上的中心在患者心脏复律前后予以VKAs或NOACs治疗至少3周,70%的中心在患者导管消融前后予以VKAs或NOACs治疗。

  NOACs治疗患者的出血管理

  RE-LY研究表明,与华法林治疗者相比,达比加群治疗者首次发生大出血后30天死亡率更低。大多数大出血事件仅采用支持治疗,较少使用凝血因子浓缩物。使用达比加群后出血的患者更多输红细胞,而使用华法林出血者更多输血浆。2015年欧洲心律协会更新的非瓣膜性房颤(NVAF)患者使用NOACs治疗实践指南列出了使用NOACs治疗患者发生小出血及大出血时的可能治疗措施(图1)。

图1. 欧洲心律协会更新的NOACs治疗患者的出血管理

  VKAs的特异性解毒剂为维生素K;而迄今为止,NOACs尚无特异性解毒剂。现在针对出血的治疗包括补液、输血或血浆、非特异性逆转剂。美国食品药品监督管理局(FDA)指出,若NOACs的特异性逆转剂可用,将可能有助于增加处方或使用这些制剂的医生和患者的信心,鼓励NVAF患者进行合适的卒中预防治疗。

  Desai J等研究表明,与华法林相比,NOACs的作用起效快,失效也快。Khadzhynov D等研究发现,血液透析可能是紧急情况下清除达比加群的一种合适策略。Marlu R等的研究显示,某些非特异性逆转剂似乎能够逆转利伐沙班或达比加群的抗凝活性。

  然而,血液检测正常是否标志着出血已获临床逆转?Dumkow LE等的研究发现,85岁老年男性上消化道出血继发出血性卒中后,试图使用PCCs和冰冻血浆逆转达比加群的抗凝作用,虽然患者血红蛋白水平恢复正常,但其活化部分凝血酶原时间在治疗后仍下降,并最终因多器官衰竭而死亡。

  NOACs解毒剂研究进展

  Majeed A等发表的综述探讨了NOACs的出血和解毒剂。他们指出,过去10年,多种NOACs被研究和批准用于动脉和静脉血栓栓塞的预防和治疗。这些药物被证实与华法林疗效相当或更优,且出血发生率与华法林相似或更低。这些药物抗凝作用的特异性解毒剂,如针对直接凝血酶抑制剂达比加群的单克隆抗体或针对Ⅹa因子抑制剂的重组Ⅹa因子类似物,在早期临床试验中被研究。快速逆转策略在某些情况下如需紧急手术的威胁生命大出血时十分必要。多种非特异性促止血制剂或凝血因子浓缩物被证实是NOACs的潜在逆转剂,但这些支持证据主要来自小规模动物研究,或部分或完全基于在健康受试者中使用这些制剂的实验室指标。活化PCCs在逆转达比加群方面似乎有前途,而非活化PCCs可逆转抗Ⅹa因子作用。

  Idarucizumab是一种人源、高选择性和特异性单克隆抗体片段,可逆转达比加群作用;其对其他分子无作用,无预期促凝或抗凝作用;静脉注射使用,1小时内起效,半衰期短;大鼠模型在体凝血检测显示,其可快速剂量依赖性地逆转达比加群抗凝作用;RE-VERSE AD™试验是在使用达比加群后发生了不可控制的出血或需紧急手术或其他手术的患者中开展的一项全球多中心、开放标签、单组Ⅲ期研究。该研究中期分析显示,基线68例稀释凝血酶原时间增加者和81例酶凝结时间增加者的平均最大逆转比例为100%。Idarucizumab可使88%~98%的患者检测正常化,且该作用在几分钟内就很明显。第24小时,79%的患者未结合达比加群浓度仍低于20 ng/ml。35例可评估大出血患者中,止血作用平均维持11.4小时。36例手术患者中,33例术中止血正常,2例轻度止血异常,1例重度止血异常。

  Andexanet alfa(PRT064445)是Ⅹa因子抑制剂的通用逆转剂,为一种新型重组蛋白,类似人体Ⅹa因子,缺乏膜结合γ羧基谷氨酸区域,不发挥止血作用;但仍保留结合直接Ⅹa因子抑制剂能力,与血液中的Ⅹa因子抑制剂结合后,可阻止后者抑制人体内Ⅹa因子活性。ANNEXA-R研究主要观察Andexanet alfa逆转利伐沙班的抗凝作用,而ANNEXA-E则观察其逆转依度沙班的抗凝作用。

  Ciraparantag(PER977)是Perosphere公司研发的一种合成小分子,可与多种NOACs结合,包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班,逆转其抗凝活性。PER977无促凝作用,也不与循环中任何凝血因子蛋白产生交互作用,不影响不含NOACs血样的正常抗凝活性。

  目前,这3种NOACs逆转剂相关数项研究均在进展中。Idarucizumab已于今年2~3月提交至欧洲、美国及加拿大申请批准使用;Andexanet alfa正在Ⅲ期研究阶段;Ciraparantag正在Ⅱ期研究中。

  小结

  Lip教授总结,所有抗凝药都可增加出血风险。NOACs半衰期较短,起效和失效均较快,但某些危险因素可导致出血风险增加。目前对于出血的管理主要为支持治疗,如补充PCCs、rFⅦa及补液等。对于达比加群而言,可考虑血液透析或idarucizumab;Ⅹa因子抑制剂的特异性解毒剂目前正在研发之中。Lip认为,抗凝逆转剂既是规则改变者,也是心理支柱。

版面编辑:zhangshuo  责任编辑:侯丹丹



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