ACS临床治疗：挑战依然存在
据流行病学的资料证实，美国每天有超过1400万的患者因非ST段抬高的急性冠脉综合征入院(NSTE ACS, 如不稳定性心绞痛，非ST段抬高的心肌梗死) 治疗[1]。相对于保守治疗而言，采用诸如经皮冠状动脉介入 (percutaneous coronary intervention ，PCI)血管造影术，冠状动脉旁路术（coronary-artery bypass grafting ，CABG）以及药物治疗等强化治疗能显著提高高危或中危患者的无事件生存率[2]。阿司匹林、氯吡格雷、血小板糖蛋白IIb/IIIa抑制剂以及抗凝剂（普通肝素UFH或低分子量肝素LMWH）等均可推荐用于需要选择强化治疗策略的患者[3,4]。尽管UFH在临床使用已愈过60年，但有关治疗剂量，检测以及安全性等仍面临重要挑战。除此之外，在UFH以及LMWH相对疗效以及合理使用等方面仍存在争议。
Fondaparinux－－新型抗凝剂：从理论走向临床
磺达肝癸钠（fondaparinux，Atrixa）是一种基于肝素活性成分合成的戊聚糖化合物，与抗凝血酶Ⅲ相应位点结合,可选择性地抑制Xa因子。不同的大型随机对照的临床试验已证实fondaparinux抗血栓作用安全有效,且临床使用便捷,无须按体重计算给药剂量，鉴于此，fondaparinux有可能成为心血管疾病患者所遴选的一种新型安全的抗血栓药物。
OASIS-5试验:证实Fondaparinux是NSTE－ACS治疗中的重要转折
OASIS－5是一项旨在对比Fondaparinux和依诺肝素在NSTE－ACS中安全性和有效性的大规模随机、双盲、多中心的研究[5]。该研究是迄今为止有关ACS的规模最大的临床试验,共涉及到41个国家576个研究中心的20,078例患者，患者随机分入fondaparinux 2.5mg/天（n＝10,057例）和依诺肝素1mg/kg，2次/天（n=10,021例），如果患者的肌酐清除率低于30ml/min则依诺肝素减为每天一次，所有患者fondaparinux应用8天或直到出院，依诺肝素用2-8天或症状稳定。行经皮冠脉介入治疗的患者根据分组或研究药物最近的剂量而延长普通肝素、GP Ⅱb/Ⅲa抑制剂或更长时间的fondaparinux治疗。主要有效性结果是9天的死亡，心肌梗死以及复发缺血，主要安全性指标是9天大出血事件。
图1：OASIS-5试验：9天fondaparinux组出血事件显著低于依诺肝素组
结果提示9天的心肌梗死、复发缺血和死亡上依诺肝素并不强于fondaparinux，主要有效性终点事件两组没有显著性差异（5.7％ vs 5.8％,HR 1.01,95%CI:0.90-1.13），但是fondaparinux组的出血危险性显著低于依诺肝素组（2.2％ vs 4.1%，HR 0.52,95%CI 0.44-0.61, P<0.001）(图1)。在降低作为长期死亡率独立预测因子的大出血事件，fondaparinux组明显优于依诺肝素组，无论是第30天（2.9％ vs 3.5%，HR 0.83, 95%CI 0.71-0.97,P = 0.02），还是3个月(5.8％ vs 6.5%，HR 0.89, 95%CI 0.80-1.00,P = 0.05)。30天的主要有效性终点fondaparinux组低于依诺肝素组(8.0% vs 8.6%，HR 0.93，95% CI 0.84–1.02)（图2）。该研究结论认为尽管fondaparinux和依诺肝素都能降低ACS 患者的短期缺血事件，但fondaparinux能显著降低出血的危险，并改善长期预后。
图2：OASIS-5试验：30天fondaparinux组主要有效性终点低于依诺肝素组
在谈到OASIS-5的研究结果，波士顿Brigham妇女医院的Chris Cannon教授指出, OASIS-5研究在“临床实践中具有转折意义”，为不稳定性心绞痛/非ST段抬高型心肌梗死（UA/NSTEMI）提供一项新的可供选择的治疗方法。研究证实诸如早期疗效，更优的安全性以及更好的临床受益等的假说，并且使用简单，一天一次，Chris Cannon教授认为治疗费用也更低。纵观所有适用于UA/NSTEMI治疗的策略中，仅仅强化策略能降低该类患者的死亡率，fondaparinux带来的死亡率的减少可以说是使得UA/NSTEMI治疗向前迈进了重要的一步。
OASIS-6研究：凸现Fondaparinux在STEMI抗凝治疗中卓越的疗效与可靠的安全性
因关乎到出血以及颅内出血事件的增多，加拿大McMaster大学的Metha教授指出STEMI中抗凝治疗作用目前尚不十分明确，但作为OASIS-6试验的设计者之一，Metha教授证实Fondaparinux 作为Xa因子抑制剂，每日一次，2.5mg的固定剂量，而不需要监测，能显著降低STEMI患者的死亡率与再发心肌梗死率，而未见出血事件的增加。
具体说来，OASIS-6是一项涉及12，092例患者的随机、双盲试验，其目的是为了评估ST段抬高的心肌梗死患者中fondaparinux，普通肝素或安慰剂的有效性与安全性[6]。患者分别接受fondaparinux每天皮下注射2.5mg（n =6036）以及对照组6056例（其中3221例用普通肝素，2835例不用）。结果提示与常规治疗相比较，fondaparinux显著降低9、30天和研究结束时的再梗死和死亡发生率(9.7% vs 11.2%，HR 0.86, 95% CI 0.77～0.96，P = 0.008)（图3）。研究第9天两组即有死亡和再梗死绝对差异（1.5%）且维持到研究结束，死亡率的差异在研究期间也有显著性差异。
图3：OASIS-6试验： fondaparinux能显著降低主要有效性终点
与既往心肌梗死中采用UFH[7]、LMWH[8]以及直接凝血酶抑制剂[9]导致大出血事件以及颅内出血率增高现象不同，OASIS-6研究证实，治疗第9天，与安慰剂相比较，fondaparinux治疗不仅不会增高大出血以及颅内出血，反而能显著降低心脏填塞事件（HR 0.59,P =0.02），并且有降低严重出血危险的趋势(HR 0.77,P =0.13)（表1）。该益处在随访180天时仍持续存在，在非PCI治疗的STEMI患者中这种益处更为明显并有更低的出血并发症，但在直接PCI的患者中并无明显益处。基于此，McMaster大学医学院的Yusuf教授曾在 ACC年会上直言，“人类首次有了可以降低出血危险的抗凝剂，……急性心肌梗死中Fondaparinux降低出血的危险的意义之大，如同组织纤维蛋白酶原激活因子与链激酶之间的差异之大”。
表1. 9天时的出血事件
患者数（%）
安慰剂或普通肝素组 磺达肝癸钠组 风险比（95%可信区间） P值
严重出血* （n=6056） （n=6036）
所有出血 79（1.3） 61（1.0） 0.77（0.55-1.08） 0.13
致死性出血 49（0.8） 35（0.6） 0.72（0.47-1.10） 0.13
颅内出血 10（0.2） 11（0.2） 1.10（0.47-2.60） 0.82
腹膜后出血 2（0.0） 0（0.0）
心脏压塞 48（0.8） 28（0.5） 0.59（0.37-0.93） 0.02
血红蛋白下降≥5 g/dl 17（0.3） 19（0.3） 1.12（0.58-2.15）
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